Rebeca Viurcos Sanabria, egresada del PECEM

A más de 5 años de la peor pandemia del siglo, hoy poco se habla sobre la COVID-19. El mundo vivió una sacudida global en todos los estratos posibles, desde lo social, atravesando lo económico, hasta, por supuesto, lo científico. Pero, ¿qué aprendimos en la rama de la inmunología durante esta pandemia? 

El coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) se identificó por primera vez en la ciudad de Wuhan, China, en diciembre de 2019 [1], y fue el agente etiológico de una catástrofe mundial que se denominó, por sus siglas en inglés, COVID-19. La COVID-19 fue una pandemia mundial que desafió la capacidad de médicos y personal de salud para tratar a las poblaciones de pacientes más vulnerables. 

Un suceso peculiar fue el hecho de que en México se reportaron frecuentemente personas jóvenes y sanas que enfermaban gravemente de la COVID-19 con desenlaces letales. Y por el contrario, personas con diversas comorbilidades, con un perfil completamente desfavorable, sorprendentemente enfermaban de la forma más leve y superaban exitosamente la enfermedad. ¿Cómo podía explicarse esto? Esta incógnita llevó a investigadores y clínicos a cuestionarse muchas variables y evaluar varias aristas tanto de la enfermedad, como del huésped. 

Es ampliamente conocido que las enfermedades crónico-degenerativas como la hipertensión, la diabetes, el síndrome metabólico ponen al paciente en un escenario desfavorable ante cualquier reto inmunológico [2]. Por ejemplo, la hiperglucemia promueve la liberación de Especies Reactivas de Oxígeno y la inhibición de la activación de las células T, los cuales son rasgos fisiopatogénicos clave en la infección. De igual forma, el exceso de glucosa en sangre, promueve la formación de productos de glicación enzimática (AGE), que perpetúan enfermedades respiratorias como la neumonía [3]. 

Sin embargo, aun con todos estos mecanismos fisiopatológicos ampliamente descritos, estudiados y entendidos en la relación salud-enfermedad, la pandemia nos arrojó incógnitas no comprendidas sobre la inmunología de personas aparentemente sanas que no lograron sobrevivir y sobre personas crónicamente enfermas que salieron victoriosas de la enfermedad. En el intento por comprender este interesante fenómeno, la pandemia fue fuente de un movimiento científico para intentar explicar desde un nivel molecular la razón de esta aparente paradoja. 

Así, recientes investigaciones llevadas a cabo en nuestro país demostraron que el perfil inmunológico basal de las personas, aun antes de enfermarse, juega un papel decisivo en el desarrollo de un desenlace favorable o letal [4]. ¿Qué quiere decir esto? Quiere decir que no todas las personas están preparadas de la misma forma para enfrentar una enfermedad. Aunque aparentemente sean personas sanas, el sistema inmunológico de ciertas personas puede ser más “débil” que el de otras, incluso cuando se trata de personas jóvenes sin enfermedades previas. 

La respuesta inmunológica está orquestada por importantes moléculas llamadas citocinas, las cuales son proteínas encargadas de mediar la respuesta inmunológica en todas sus fases. Se trata de los mensajeros, reguladores y activadores de la respuesta inmune, sin las cuales la respuesta inmunológica sería imposible de ejecutarse. Estas citocinas se encuentran en diferentes cantidades, según la necesidad que el cuerpo atraviese. Por ejemplo, ante una amenaza viral, los niveles de citocinas proinflamatorias y virales como IFN-gamma o TNF-alpha aumentan considerablemente para hacer frente al patógeno y eliminarlo del cuerpo [5]. 

Es ampliamente conocido que estos niveles de citocinas varían durante los diferentes momentos de la enfermedad. Pero anteriormente no se había prestado atención a los niveles de las citocinas en sangre cuando la persona está sana. Es decir, en el momento basal, previos a infectarse. 

No fue sino hasta la pandemia, cuando esta cara de la respuesta inmunológica a través de las citocinas cobró relevancia, al observar que existen personas sanas con niveles menores de citocinas basales en sangre respecto a otras personas con las mismas características y perfil fenotípico,  lo cual conllevaba a desenlaces de la enfermedad completamente diferentes. 

De esta forma, se encontró que el papel de la respuesta inmunológica no sólo es importante durante la enfermedad, sino también en la salud, de forma basal, previo a encontrarse con el patógeno. Pues de esto depende qué tan bien preparado se encuentra el individuo para hacer frente a la enfermedad, así como qué tan intensa puede ser la protección inmunológica de esa persona. 

Ante el descubrimiento de que aun personas jóvenes y sanas pueden tener de forma basal, niveles menores de citocinas proinflamatorias, que los predisponen al desarrollo de una enfermedad severa, surgió inevitablemente la pregunta ¿a qué se debe esta diferencia en la respuesta inmunológica basal diferente entre individuos fenotípicamente iguales? Esta es una incógnita que se sigue estudiando, pero algunas de las explicaciones propuestas apuntan a factores genéticos, epigenéticos y ambientales. En el nivel genético, se ha propuesto que los genes que codifican para estas citocinas, como el IRF7 e IRF3 [6], se encuentran mutados, haciendo que la expresión de estos interferones sea basalmente menor. Otra probable explicación es la famosa variable epigénetica, donde factores no hereditarios, influencian el funcionamiento de los genes que codifican para citocinas pro-inflamatorias y virales [7]. Sin embargo, todas estas propuestas todavía permanecen en estudio. 

¿Cómo nos pueden ayudar estos descubrimientos en el futuro? 

El descubrimiento de que el papel basal del sistema inmunológico juega un rol fundamental en el desenlace de la enfermedad es una importante observación que en el futuro puede servir para priorizar atención y recursos ante personas que, aunque sean sanas, se encuentren en una situación desfavorable ante una amenaza inmunológica. Asimismo, entender mejor el funcionamiento del sistema inmune basal es un paso adelante en la ciencia que nos recuerda el carácter dinámico de la protección ante patógenos. Ya que, si bien, la respuesta inmune puede parecer suficiente en momentos avanzados de la enfermedad, si no es satisfactoria desde un inicio, puede significar el fracaso total contra el patógeno, haciendo que la enfermedad progrese hasta un estadio letal. 

En el futuro podremos entender mejor cualquier pandemia a la que nos enfrentemos, así como la compleja relación salud-enfermedad, si vemos al sistema inmunológico desde esta nueva arista dinámica propuesta. Aquí radica la importancia de realizar constantes investigaciones en el campo de la inmunología y, sobre todo, de la capacidad de transpolar descubrimientos científicos a diversos escenarios clínicos de la salud. En este sentido, es imprescindible la constante formación del personal clínico con enfoque científico, que permita transpolar investigaciones científicas al plano hospitalario.

En conclusión, la pandemia de la COVID-19 representó sin duda una época de grandes retos y pérdidas en muchas esferas, pero también permitió una gran cantidad de producción científica y la realización de importantes aportaciones en el marco de la inmunología para entender fenómenos presentes en el día a día del quehacer clínico. Así fue como se describió que el papel de la respuesta inmune basal, previa a la infección, puede ser tan diferente entre individuos aparentemente sanos, que lleve a los mismos a un desenlace fatal. Mientras que otros individuos aparentemente iguales puedan tener un mejor perfil inmunológico basal, que les permita estar mejor preparados. Esto señala la importancia de tomar en cuenta otras variables inmunológicas previamente no consideradas en personas sanas que pueden marcar la diferencia entre un desenlace exitoso o un desenlace mortal. El mecanismo exacto por el cual se explican estas diferencias basales continúa siendo investigado. 

Mientras tanto, la mejor forma de influir positivamente en la respuesta inmunológica de cada individuo es manteniendo un estilo de vida saludable, a través de una alimentación balanceada, realización de ejercicio, evitar ingesta de tóxicos como tabaco o alcohol, así como la constante prevención de enfermedades crónico degenerativas que comprometan al sistema inmune y generen una respuesta crónica de estrés. Entre tanto, la comprensión de estos procesos inmunológicos dinámicos mejorará sin duda nuestra capacidad para identificar pacientes con alto riesgo de mortalidad y prevenir desenlaces adversos ante futuras pandemias.

REFERENCIAS:

1- Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF, Tan W; China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020; 382: 727-733 [PMID: 31978945 DOI: 10.1056/NEJMoa2001017]

2- Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708-1720 [PMID: 32109013 DOI: 10.1056/NEJMoa2002032]

3- Lai CC, Shih TP, Ko WC, Tang HJ, Hsueh PR. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents 2020; 55: 105924 [PMID: 32081636 DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105924]

4- Viurcos-Sanabria R, et.al. In Vitro Exposure of Primary Human T Cells and Monocytes to Polyclonal Stimuli Reveals a Basal Susceptibility to Display an Impaired Cellular Immune Response and Develop Severe COVID-19. Front Immunol. 2022 Jul 1;13:897995. doi: 10.3389/fimmu.2022.897995. PMID: 35860236; PMCID: PMC9289744.

5-  Ye Q, Wang B, Mao J. The pathogenesis and treatment of the `Cytokine Storm’ in COVID-19. J , Infect 2020; 80: 607-613 [PMID: 32283152 DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037]

6- Van der Made CI, et. al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. 2020 Aug 18;324(7):663-673. doi: 10.1001/jama.2020.13719. PMID: 32706371; PMCID: PMC7382021.

7- Foolchand A, Mazaleni S, Ghazi T, Chuturgoon AA. A Review: Highlighting the Links between Epigenetics, COVID-19 Infection, and Vitamin D. Int J Mol Sci. 2022 Oct 14;23(20):12292. doi: 10.3390/ijms232012292. PMID: 36293144; PMCID: PMC9603374.