“En el laboratorio donde hice mi doctorado se publicó uno de los primeros estudios de asociación al genoma completo de obesidad. En aquella época se habían identificado más de 16 loci de genes asociados a la obesidad. De muchos de estos genes aún se desconoce su función. Es por esta razón que decidí investigar la función de los nuevos genes asociados a la obesidad, utilizando datos genómicos y llevarlos a la fisiología”, comentó la doctora Ruth Gutiérrez Aguilar, académica de la Facultad de Medicina de la UNAM.

El pasado 19 de septiembre en la sesión del Seminario de Investigación del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de la UNAM, la doctora Gutiérrez Aguilar impartió la conferencia “De la Genómica a la Fisiología”, donde se refirió a su trayectoria en la investigación y los momentos clave que la llevaron a descubrir la función del gen ETV5 y sus implicaciones metabólicas.

Fotografía: Brisceida López

Uno de los aspectos clave de su trabajo es el estudio de los ratones knockout (KO), los cuales no expresan al gen ETV5. Sus experimentos con los ratones ETV5 KO han evidenciado resistencia a la obesidad inducida por dietas altas en grasas comparados contra los ratones controles. Sin embargo, los ratones ETV5 KO a pesar de presentar un peso menor, presentaban intolerancia a la glucosa, pero eran más sensibles a la insulina, lo que planteaba interrogantes sobre su metabolismo y la función de la insulina.

En la actividad realizada en el auditorio “Dr. Octavio Rivero Serrano” y transmitida por YouTube, la investigadora demostró que, los ratones KO tienen problemas en la secreción de insulina. “ETV5 modula la exocitosis de la insulina regulando transcripcionalmente a genes implicados en este proceso”, aseguró. “Para corroborar el por qué de este fenómeno en los modelos murinos, incluimos la realización de experimentos in vitro con las células INS-1(832/13), lo que ayudó a comprobar la función de ETV5 sobre la exocitosis de la insulina”, explicó la ponente.

No obstante, la investigación profundizó aún más para saber si había otro mecanismo por el cual ETV5 regulara la secreción de insulina. Para que exista una adecuada producción de insulina, es necesario una adecuada masa de células beta pancreáticas. Este último aspecto está mediado por la proliferación celular y el tamaño apropiado de las células; características ausentes en los ratones KO. “Tras completar los estudios, se encontró que ETV5 influye directamente sobre la proliferación celular, regulando transcripcionalmente a genes involucrados en el ciclo celular como son los inhibidores del ciclo, tales como: p21, p27 y p57 y los activadores como PAK3 y FOS.

Por otra parte, la proliferación puede estar regulada por una transición mesenquimal epitelial. Anteriormente, se había demostrado que ETV5 está sobreexpresado en diversos tipos de cánceres, provocando una proliferación aumentada y un fenotipo mesenquimal. Por el contrario, la doctora Gutiérrez Aguilar demostró que en ausencia de ETV5 en la línea celular secretora de insulina, había un fenotipo epitelial caracterizado por una menor proliferación celular.

La expositora añadió que, aunado a estos temas, también se han analizado los efectos de silenciar ETV5 en la ultraestructura de las células INS-1(832/13). “Al desactivar ETV5 ocurre una acumulación de gránulos electrodensos en la cercanía de la membrana citoplasmática, impedimento de la fusión de vesículas con la membrana y, por ende, afecta la secreción de insulina”.

La doctora Gutiérrez Aguilar concluyó que silenciar parcialmente ETV5 genera dos grandes efectos: disminución de proliferación celular, por aumento de la expresión de los inhibidores del ciclo celular, y reducción de la expresión de activadores del ciclo celular; además, del cambio del fenotipo mesenquimal a epitelial.

Finalmente, la investigadora destacó la relevancia que está comenzando a tener este gen en la práctica clínica, ya que se ha reportado que en islotes pancreáticos de sujetos que tenían diabetes tipo 2 existe una disminución de ETV5 y de la secreción de insulina. La doctora Julieta Garduño Torres, moderadora del Seminario, agradeció la participación de la ponente y a la audiencia por su asistencia.

Por Fernando Jacinto